來源：醫學界
靶向藥物為中國NF1-PN患兒提供新的治療選擇。
Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發病率約1/3000。NF1患者可出現咖啡牛奶斑、神經纖維瘤、膠質瘤等一系列復雜的臨床表現，且可伴有多系統多器官損害。其中，30%~60%的NF1患者出現叢狀神經纖維瘤（PN）。NF1-PN瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形，致殘、致畸率高[1]。
近年來，絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑靶向治療藥物，為控制PN生長提供了新策略。本期報告一例來自浙江大學醫學院附屬兒童醫院的12歲5個月的NF1-PN患兒。該患兒初始表現為頭痛，經影像學檢查確診為NF1，既往4余年間反復出現頭痛，后續隨訪中發現胸髓、口腔出現叢狀神經纖維瘤，結合基因檢測及影像學結果診斷為NF1-PN。經司美替尼治療9個月后患兒病情穩定，未見疾病進展。
注：本文章案例及照片應用均已取得患兒家屬同意。
病例報告
患兒女，12歲5個月。
5年前患兒因無明顯誘因下出現以前額部為主的陣發性頭痛，遂就診于浙江大學醫學院附屬兒童醫院，結合患兒全身散在牛奶咖啡斑及頭顱MR結果（腦內多發片狀異常信號灶）診斷神經纖維瘤病。期間患兒反復頭痛，并于2025年2月出現睡眠不佳，頭痛明顯等癥狀。查體發現全身散在咖啡牛奶斑，口腔中可見叢狀神經纖維瘤。頸部MR示頸髓旁存在叢狀神經纖維瘤。頭顱MR（2025.2.20）示雙側小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導水管周圍見散在小斑片狀長T2信號影。基因檢測有致病性突變。結合癥狀及影像學資料診斷為Ⅰ型神經纖維瘤病相關叢狀神經纖維瘤，考慮口腔和頸部叢狀神經纖維瘤周圍血管神經豐富，無法手術，于2025年2月27開始服用司美替尼，劑量25mg，每日2次，同時予以鹽酸氟桂利嗪口服對癥治療頭痛。
2025年7月復查，患兒頭顱MR示腦內病變較前（2025.2.20）信號強度下降、范圍縮小（圖1），符合NF1正常演變過程，沒有新發病灶。全身冠狀MR成像示右側胸廓入口處脊柱旁可見類圓形邊緣高信號中央稍低信號，大小約26.6*24.1mm，局部脊柱稍側彎，右側大腿根部肌間隙內、雙側大腿皮下可見結節狀長T2信號。頜面部MR示右側上頜牙齦(磨牙區)和右側口腔頂壁軟組織明顯增厚呈塊狀。MDT會診骨科暫無手術指征，眼科定期隨訪，完善視神經MR示雙側視神經無明顯異常。患兒口腔及右側頸叢叢狀神經纖維瘤明確，建議繼續司美替尼口服。
圖1 司美替尼治療前后頭顱MR T2WI未發現叢狀神經纖維瘤
A圖：治療前雙側小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導水管周圍見散在小斑片狀長T2信號影；B圖：治療后5個月雙側小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導水管周圍似見散在小斑片狀稍長T2信號影，信號強度下降、范圍縮小，符合NF1正常演變過程
至2025年11月，患兒已服用司美替尼9個月。頸部MR示右側胸廓入口處脊柱旁可見多發大小不等呈串分布結節狀稍長T2信號影，較大者信號不均勻，其內可見片狀稍短T2信號影，約23.6mm*14.8mm*27.6mm，胸段脊柱側彎改變。右側口腔軟組織明顯增厚呈塊狀。
病例討論
NF1-PN可出現皮膚增厚、色素沉著、疼痛、畸形、器官功能障礙等癥狀[1]。本例患兒初始表現頭痛，后發生頸叢及口腔PN，頸叢PN壓迫脊椎，形成繼發性脊柱側彎。NF1-PN的治療目標是長期控制、改善癥狀、縮小瘤體。然而過去NF1PN的治療選擇十分有限，僅限于手術[1]，而本例患兒經骨科會診評估后，暫無手術指征。
本例患兒使用的治療藥物司美替尼，是一種MEK1/2抑制劑，主要通過調控RAS-RAF-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制腫瘤細胞的生長。NF1基因編碼的神經纖維瘤蛋白可下調RAS/MAPK通路,從而控制細胞生長和分化。該基因的突變會引起RAS-RAF-MEK-ERK信號通路調節異常,導致細胞不受控制地生長、分裂和復制,并引起腫瘤的生長。MEK1/2屬于一種絲、蘇氨酸蛋白激酶，可激活ERK,是RAS與RAF的下游應因子,司美替尼通過抑制信號通路中的MEK酶活性而阻斷下游通路的方式發揮抗腫瘤作用[2]。
司美替尼的有效性在其開放標簽臨床Ⅱ期SPRINT研究[3]中得到驗證，該研究共納入50例無法手術的NF1-PN兒童患者，中位年齡為10.2歲（3.5~17.4）。結果顯示，司美替尼治療NF1-PN患兒的客觀緩解率（ORR）為68%（34/50），瘤體中位體積減小27.9%，患兒疼痛、生活質量及運動/呼吸功能等癥狀均有臨床意義上的改善，且未發現不可逆或累積的毒性作用。
在2025全球NF大會上公布的一項真實世界研究[4]，旨在評估司美替尼在中國西部不可手術NF1-PN兒童患者中的臨床療效與安全性。研究共納入17例不可手術的兒童患者，其中治療組10例患兒接受司美替尼（25mg/m2 BID）聯合常規隨訪，對照組7例患兒僅臨床觀察，治療時長為12個月。結果顯示，治療組咖啡牛奶斑視覺評估色素減退率達85.7%、直徑減少率 71.4%，對照組均為無明顯改善；治療組PN體積平均縮小28.6%，最大瘤灶縮小達33%，對照組無變化。
蘆沃美替尼是另一款在我國獲批的MEK抑制劑。2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發布的一項單中心前瞻性研究的中期報告[5]顯示，納入的19例NF1-PN患兒中，中位隨訪時間8個月（2~14個月），經蘆沃美替尼治療后79%的患者顯示目標PN呈縮小趨勢，8例的患者腫瘤體積減少達20%（29.9%~59.6%），1例患者因疾病進展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標。
專家述評
本病例報告記錄了一例12歲NF1-PN患兒治療過程，為國內該領域的臨床實踐提供了有價值的參考。患兒在手術干預受限的情況下，通過靶向藥物司美替尼治療實現了病情的有效控制，治療9個月后顱內未出現新發PN，主要PN病灶亦保持穩定。本病例的成功管理還凸顯了多學科診療在NF1患者全程管理中的重要地位，MDT模式確保了診療決策的系統性和個體化。期待隨著臨床經驗的積累，能夠建立更完善的中國患兒診療路徑。
參考文獻：
[1]中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組. 叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫學雜志, 2025, 105(5): 331-345.
[2]范多納. 司美替尼[J]. 中國藥物化學雜志,2021,31(5):408.
[3]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.
[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5569.
[5]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.
