GK，一個被低估了的創(chuàng)新藥寶藏靶點(diǎn)。
在此前CDS（中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會）年度學(xué)術(shù)會議上（11月19-22日，西安），葡萄糖激酶激活劑（GKA）類口服糖尿病治療藥物多格列艾汀（dorzagliatin）再次成為焦點(diǎn)方案。
常年躬耕于中國糖尿病的科研與基層防治領(lǐng)域，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院朱大龍教授感慨于糖尿病創(chuàng)新藥物的“中國方案”正在成為本土糖尿病臨床防治的主流力量。
曾幾何時，占全球糖尿病人口數(shù)近三成，所有國家中糖尿病負(fù)擔(dān)最重的中國，卻連一款自主自研的糖尿病藥物都拿不出手，這是何其尷尬的事。
總要有人來打破這種尷尬。14年前，華領(lǐng)醫(yī)藥為“中華引領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新”而生，而后攻克葡萄糖激酶（GK）靶點(diǎn)首當(dāng)其沖，彼時擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主委的朱大龍教授應(yīng)允成志，與華領(lǐng)醫(yī)藥共同扛起“從0到1”的GKA原創(chuàng)新藥研發(fā)大旗。
在CDS大會全體會議上，朱大龍教授再次回首來時路，本土132家臨床中心同赴征程，1229例受試者入組臨床試驗，十余年的合力研發(fā)，最終中國人走通了國際大廠遲遲未能突破的GKA成藥路。
以FIC新藥面市的多格列艾汀，在2022年10月終于如愿：全球首創(chuàng)，中國首發(fā)。而GK這個誕生于半個世紀(jì)前的靶點(diǎn)，至今成藥上市的也只有“華堂寧”（國內(nèi)上市商品名）。
更為有意義的是，由于GK是血糖調(diào)控的核心靶點(diǎn)，其作用機(jī)制是維持血糖穩(wěn)態(tài)，所以激活GK的GKA藥物就具備了修復(fù)胰島受損功能的獨(dú)特臨床價值。
也因此，多格列艾汀實際上是能夠從“源頭上治療糖尿病”的創(chuàng)新藥物，這是中國人另辟蹊徑地找到了全新糖尿病治療方案。
多格列艾汀的研發(fā)成功，是人類對于GK靶點(diǎn)研究的新篇章。但這還遠(yuǎn)未充分體現(xiàn)靶點(diǎn)價值，將多格列艾汀成功托舉上市的華領(lǐng)醫(yī)藥如今開始了更為宏大的GKA研發(fā)計劃。
壹|寶藏靶點(diǎn)
GKA持續(xù)挖潛
任何一個創(chuàng)新靶點(diǎn)藥物的驗證不僅需要漫長的臨床試驗過程，即便上市之后也需要通過臨床治療反饋進(jìn)一步研究與開發(fā)。
事實上，近些年來一些熱門靶點(diǎn)藥物上市之后，其適應(yīng)癥的不斷拓展也是藥研企業(yè)積極探索的重要方向。畢竟新藥研發(fā)的投入巨大，適應(yīng)癥的不斷開發(fā)可以攤低藥研成本，充分挖掘靶點(diǎn)價值。
其Ⅲ期研究成果論文被國際頂刊Nature Medicine雜志（IF=87.2）收錄，如此種種，代表著多格列艾汀擁有堅實的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。
而在上市后，多格列艾汀亦被相繼寫入《2型糖尿病胰島細(xì)胞功能評估與保護(hù)臨床專家共識》、《中國糖尿病防治指南（2024版）》、《中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識》等權(quán)威指南與共識，同時被第10版《內(nèi)科學(xué)》教材收錄，成為臨床治療的優(yōu)選方案之一。
這進(jìn)一步驗證了GKA靶點(diǎn)藥物的潛力。而朱大龍教授認(rèn)為多格列艾汀還應(yīng)該繼續(xù)以“研究型開發(fā)”的方式多維探索，進(jìn)一步拓展GKA的應(yīng)用價值，其中包括DREAM研究、真實世界研究、孟德爾隨機(jī)化研究、聯(lián)合用藥研究、動物基礎(chǔ)研究等一些專項研究。
在糖尿病治療領(lǐng)域，多格列艾汀帶來了一個全新的變化就是從“控糖”轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺€(wěn)糖”。“血糖穩(wěn)態(tài)”也成為很多臨床醫(yī)生對于患者血糖管理的全新評估體系。
來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院楊雁教授就提出了血糖穩(wěn)態(tài)的“四維指標(biāo)”：包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、餐后血糖及血糖達(dá)標(biāo)時間比例（TIR），其中TIR（3.9-10.0 mmol/L）作為反映血糖波動的過程性指標(biāo)，臨床價值凸顯。
而中國工程院院士寧光教授亦在CDS大會上有一段關(guān)于人體攝取能量以保持特有的能量穩(wěn)態(tài)，并達(dá)到機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及機(jī)體最佳健康狀態(tài)的論述。
“能量穩(wěn)態(tài)失衡會導(dǎo)致肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤等一系列重大疾病。推廣至糖尿病治療領(lǐng)域，血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控已取代單純降糖，成為臨床實踐和糖尿病患者的核心焦點(diǎn)。”
臨床治療與學(xué)術(shù)影響上，GK靶點(diǎn)藥物多格列艾汀都獲得了高度認(rèn)可，那么其藥研開發(fā)還有怎樣的潛力與適應(yīng)癥方向可以挖掘？
過去很長一段時間，股票市場投資人對于主導(dǎo)多格列艾汀研發(fā)與商業(yè)化的華領(lǐng)醫(yī)藥-B（02552.HK）存疑：靠一款創(chuàng)新糖尿病藥物的公司到底能走多遠(yuǎn)。
其實嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f，華領(lǐng)醫(yī)藥-B未來的成長性并非依賴多格列艾汀這一款藥物，而是要看其對GK靶點(diǎn)藥物還能夠挖出多少價值來。
事實上，將華堂寧推向市場的同時，華領(lǐng)醫(yī)藥并沒有停止對多格列艾汀的開發(fā)，比如與二甲雙胍的固定復(fù)方制劑開發(fā)等。
由于GK有著“一靶多點(diǎn)”的特點(diǎn)，對于人體腎臟、心臟等器官也會存在一些作用機(jī)制，因此GK靶點(diǎn)藥物絕對可以說是創(chuàng)新藥領(lǐng)域的“寶藏靶點(diǎn)”。
多位專家在CDS會議的不同環(huán)節(jié)展示了多格列艾汀在上述領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究成果，這些都將成為華領(lǐng)醫(yī)藥拓展多格列艾汀多種適應(yīng)癥的可能。
在探索新適應(yīng)癥上，華領(lǐng)醫(yī)藥的一些基礎(chǔ)研究早就發(fā)現(xiàn)了多格列艾汀除了在糖尿病緩解之外，還存在認(rèn)知障礙改善、血脂改善、代謝相關(guān)脂肪性肝炎改善、減重與增肌、延緩衰老等方面的證據(jù)。
華領(lǐng)醫(yī)藥生物科學(xué)家汪可博士通過MR研究（揭示因果關(guān)系，驗證藥物靶點(diǎn)和優(yōu)化治療策略）發(fā)現(xiàn)，GK激活可顯著推遲多種慢性病發(fā)病年齡、增強(qiáng)體力與腦力，并保護(hù)細(xì)胞端粒。這意味著多格列艾汀的確存在抗衰的功效。
認(rèn)知障礙改善、減重增肌、抗衰等，這些都是市場需求遠(yuǎn)未被滿足的熱門領(lǐng)域。華領(lǐng)醫(yī)藥未來在GKA適應(yīng)癥的拓展上大有文章可做。
貳|商業(yè)進(jìn)程
驗證靶點(diǎn)價值
要不斷開發(fā)多格列艾汀新的適應(yīng)癥，作為上市公司的華領(lǐng)醫(yī)藥還必須拿捏好靶點(diǎn)價值與商業(yè)價值的平衡關(guān)系。
不得不說，作為全新靶點(diǎn)和作用機(jī)制的控糖藥物，華堂寧在越來越卷的國內(nèi)2型糖尿病治療藥物市場的表現(xiàn)是相當(dāng)不錯的。
盡管GLP-1及其多靶點(diǎn)延伸的創(chuàng)新藥物占據(jù)了整個市場的大部分聲量，但多格列艾汀還是憑借其“穩(wěn)糖”特性，殺出一條血路。
上市后只用了13個月時間，華堂寧便被收錄于國家醫(yī)保目錄，再次證明其臨床效果獲得了廣泛認(rèn)同。而納入醫(yī)保目錄也使得華堂寧在二三級醫(yī)院的滲透率驟然提升，藥物可及性換擋放量。
但好故事總是一波三折。正當(dāng)二級市場投資人盼望華堂寧的放量能夠給華領(lǐng)醫(yī)藥-B帶來財務(wù)指標(biāo)上的徹底扭轉(zhuǎn)，2024年11月時華領(lǐng)醫(yī)藥卻宣布終于與拜耳關(guān)于華堂寧在中國的商業(yè)化合作，這被一些股票市場的投資人認(rèn)為是上市公司的重大利空消息。
十年漫漫研發(fā)路，多格列艾汀的優(yōu)勢華領(lǐng)醫(yī)藥自是足夠清楚，這也是公司敢于收回華堂寧自主權(quán)，自建團(tuán)隊全面接管華堂寧商業(yè)化任務(wù)的底氣所在。
2025年上半年，當(dāng)外界始終為華領(lǐng)醫(yī)藥捏著把汗的時候，公司卻拿出來一份遠(yuǎn)超市場預(yù)期的成績單：華堂寧半年售出176萬盒，較2024年同期增長108%。
憑借自主商業(yè)戰(zhàn)略的大獲成功，華領(lǐng)醫(yī)藥錄得2.17億元的收入，同比大增112%；毛利亦翻倍增長至1.18億元；毛利率則由去年同期的46.5%上升到了54.2%，顯示出銷售放量后制造成本攤低增厚了上市公司的效益產(chǎn)出。
此外，由于一次性結(jié)轉(zhuǎn)與拜耳合作帶來的遞延收益12.4億元人民幣，上半年華領(lǐng)醫(yī)藥歸母凈利潤達(dá)到11.8億元。
公司不僅迎來了上市之后的首次財報盈利，未來持續(xù)盈利也有了足夠的保障。
華領(lǐng)醫(yī)藥自建商業(yè)化團(tuán)隊表現(xiàn)出了遠(yuǎn)超外界預(yù)期的運(yùn)營能力，這也使得公司能夠游刃有余地繼續(xù)投資臨床創(chuàng)新與科學(xué)驗證。
此外，公司還嘗試?yán)眯录夹g(shù)在患者教育與藥物輔助研發(fā)方向上的提升效率。比如基于大語言模型與知識圖譜推出慢病教育智能平臺——“GK充電寶”以及為相關(guān)疾病診斷與治療提供輔助決策的AI技術(shù)工具等。
總之圍繞著GKA靶點(diǎn)長期價值的驗證，華領(lǐng)醫(yī)藥持續(xù)拓展多格列艾汀臨床產(chǎn)品管線是其未來成長性展現(xiàn)的明確路徑。
叁|中國勢力
創(chuàng)新藥研全球共享
今年初，華領(lǐng)醫(yī)藥公開表示年內(nèi)將提交多格列艾汀在中國香港和中國澳門的注冊申請，目前中國香港的NDA已獲受理。這釋放出一個明確信號：通過擴(kuò)大在大中華地區(qū)的藥物可及性，華領(lǐng)醫(yī)藥開始展現(xiàn)其國際化戰(zhàn)略。
中國創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展進(jìn)程賦予了像華領(lǐng)醫(yī)藥這種創(chuàng)新型藥企新的歷史機(jī)遇。或許站在未來的某個時間點(diǎn)回望2025年，會發(fā)現(xiàn)這是中國創(chuàng)新藥研成果全球分享的重要發(fā)端。
事實上，今年以來雖然中國創(chuàng)新藥企的對外BD授權(quán)案例驟然增加，金額和占全球創(chuàng)新藥市場BD交易的權(quán)重也創(chuàng)下歷史之最，所有跡象顯示：出海正當(dāng)時。
攻克寶藏靶點(diǎn)，手握全球原創(chuàng)新藥的華領(lǐng)醫(yī)藥也早就潛藏著走出去的野心。
而隨著在本土市場取得了商業(yè)化的初步成功，華領(lǐng)醫(yī)藥自然也會加速國際市場的擴(kuò)張節(jié)奏，這其中就必然包括了香港地區(qū)輻射的東南亞市場和澳門地區(qū)輻射的葡語市場。
至于美歐市場，目前華領(lǐng)醫(yī)藥二代GKA藥物已經(jīng)完成美國I期單劑量遞增研究，多單劑量遞增I期研究即將啟動；多格列艾汀對囊性纖維化相關(guān)糖尿病（CFRD）的臨床試驗也已獲美國FDA批準(zhǔn)。
這些臨床研究必然會提升多格列艾汀產(chǎn)品與技術(shù)平臺在美國市場的認(rèn)知度，也是為后期海外授權(quán)合作做鋪墊。
此外，還應(yīng)該注意一些糖尿病治療領(lǐng)域的變化帶來的機(jī)遇。比如全球糖尿病治療理念上，近幾年開始由血糖控制向綜合代謝管理轉(zhuǎn)變。
從GLP-1靶點(diǎn)藥為核心的新療法（2型糖尿病與減重）層出不窮，相關(guān)藥物研發(fā)也開始發(fā)散向體重管理、心血管和腎臟保護(hù)等多重終點(diǎn)，這些都能看出治療理念轉(zhuǎn)變帶來的影響。
回到前述GKA藥物的“一靶多點(diǎn)”的特性以及“血糖穩(wěn)態(tài)”的作用機(jī)制，可以預(yù)見的是，在未來“綜合代謝管理”領(lǐng)域，多格列艾汀的唯一性勢必會給華領(lǐng)醫(yī)藥帶來更多紅利。
