BRCA1或BRCA2基因的致病性突變會顯著增加女性罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。盡管BRCA1/2突變僅占全部乳腺癌的5%-10%，但突變攜帶者的終生乳腺癌風(fēng)險明顯升高，至80歲的累計風(fēng)險分別可達(dá)72%和69%[1]。隨著對BRCA突變的識別不斷增加，相應(yīng)的高危乳腺癌風(fēng)險管理策略也逐步完善。多個國際指南均為無癥狀突變攜帶者提出了進(jìn)行高危篩查、風(fēng)險降低輸卵管卵巢切除術(shù)或風(fēng)險降低乳房切除術(shù)（RRM）等管理建議。此外，隨著基因檢測在腫瘤診療中的不斷普及，越來越多患者在乳腺癌診斷時被發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA致病突變，從而同步開展卵巢癌風(fēng)險管理。然而，對于已接受卵巢癌治療的BRCA突變攜帶者，目前仍缺乏明確的乳腺癌風(fēng)險管理規(guī)范，包括是否適合實施RRM等決策仍存在不確定性。
近年來，PARP抑制劑作為BRCA突變晚期卵巢癌的一線維持治療顯著改善了患者的長期生存，使這一人群后續(xù)乳腺癌風(fēng)險管理的重要性進(jìn)一步提高。在此背景下，一項回顧性研究評估了攜帶BRCA1/2致病突變的卵巢癌患者的長期乳腺癌結(jié)局，為臨床實踐提供參考[2]。本文特對該研究要點進(jìn)行梳理，供讀者參考。
研究方法
本研究為回顧性觀察分析，納入2010年1月至2020年3月期間在皇家馬斯登醫(yī)院確診卵巢癌并攜帶BRCA1/2胚系致病突變的女性患者，其中包括卵巢癌確診前已患乳腺癌者。基因檢測結(jié)果為BRCA1/2陰性或存在不確定意義變異（VUS），以及僅接受基因檢測但未在該機(jī)構(gòu)接受治療的患者均被排除。
研究的主要終點為接受RRM的患者比例。次要終點包括：1.乳腺癌的發(fā)生。2.接受高危乳腺篩查的患者比例；3.在接受RRM的患者中，記錄卵巢癌分期、治療及復(fù)發(fā)情況、RRM類型，以及從卵巢癌診斷至RRM實施的時間等信息。
描述性統(tǒng)計用于匯總患者特征與治療情況。分類變量以頻數(shù)和百分比表示，連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)（IQR）表示。采用Kaplan-Meier方法估計卵巢癌生存概率并計算95%置信區(qū)間，α水平設(shè)定為5%。
研究結(jié)果
共541例卵巢癌患者接受BRCA致病突變檢測，其中148例被確認(rèn)為攜帶BRCA1/2胚系致病突變。由于47例患者僅接受遺傳咨詢或第二診療意見而未在該機(jī)構(gòu)接受治療，故排除。最終納入101例患者進(jìn)行分析。
圖1 研究人群流程圖
患者確診卵巢癌時的中位年齡為52歲（IQR 46-61）。多數(shù)患者為白種人（73%），亞洲人和黑人分別占10%，其余為其他族裔。整體來看，卵巢癌多在進(jìn)展期被發(fā)現(xiàn)，約82%的患者確診時已處于FIGO Ⅲ-Ⅳ期。在中位63個月的隨訪中，超過一半的患者（54.4%）出現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)，38例（37%）死亡。不同分期與生存密切相關(guān)：Ⅰ-Ⅱ期患者5年總生存（OS）率為94.1%，Ⅲ期71.9%，Ⅳ期65.8%。在全部患者中，共22例接受了PARP抑制劑治療，其中20例作為初始治療后的維持治療，另2例用于復(fù)發(fā)后的維持治療。隨訪期間，這22例患者中，共7例再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
圖2 不同分期患者的生存情況
在101例患者中，共21例被診斷為乳腺癌。其中13例發(fā)生在卵巢癌之前，4例在卵巢癌之后，另有4例與卵巢癌同步確診。在卵巢癌前已有乳腺癌的患者中，4例在乳腺癌確診時即接受了BRCA檢測，剩余9例在隨后卵巢癌診斷后才進(jìn)行檢測。對于4例同步確診兩種腫瘤的患者，2例因卵巢癌進(jìn)展死亡，另外2例隨訪期間未觀察到乳腺癌或卵巢癌復(fù)發(fā)。在中位62個月隨訪中，有4名患者在卵巢癌之后新發(fā)乳腺癌，其中1例為導(dǎo)管原位癌（DCIS），僅需局部治療；其余患者接受了化療治療，其中1例目前正在接受轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。
在80例未出現(xiàn)乳腺癌的患者中，有6例在卵巢癌治療完成后接受了雙側(cè)風(fēng)險降低乳房切除術(shù)（RRM）。其中3例最初診斷為FIGOⅠ期，另3例分別為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。從卵巢癌診斷到實施RRM的中位間隔為58個月（IQR 37-84）。已知的6例患者中有5例在術(shù)前一年完成了影像檢查和CA125監(jiān)測；另1例雖無明確記錄，但推測接受了相應(yīng)隨訪。乳房切除術(shù)式方面，2例選擇不重建，2例接受假體重建，另2例為自體重建。術(shù)后中位隨訪30個月期間，1例出現(xiàn)局部卵巢癌復(fù)發(fā)并成功治療，其余患者均未出現(xiàn)乳腺癌或卵巢癌復(fù)發(fā)。此外，有2例患者在接受RRM前并未診斷卵巢癌，但在風(fēng)險降低輸卵管卵巢切除術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)卵巢癌病灶。在剩余的72例既未確診乳腺癌也未實施RRM的患者中，已有30例（42%）死亡，其中2例死于治療相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其余患者均因卵巢癌進(jìn)展去世。另有38例（53%）正在接受高危乳腺篩查，其余4例缺乏相關(guān)記錄。
總結(jié) 該研究回顧分析了攜帶BRCA1/2胚系致病突變的卵巢癌患者的長期結(jié)局，結(jié)果顯示該人群卵巢癌總體預(yù)后仍以復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡為主，乳腺癌的發(fā)生率相對較低。部分患者在卵巢癌治療后接受了RRM，主要集中于預(yù)后較好的早期分期人群。隨著PARP抑制劑在晚期卵巢癌一線維持治療中的應(yīng)用提升生存預(yù)期，未來仍需更多數(shù)據(jù)明確不同卵巢癌分期與治療背景下乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的真實水平，以進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險降低策略的臨床決策。
[1]Kuchenbaecker KB, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416. [2]Ain Q,?et al. Breast cancer outcomes in women with ovarian cancer and a pathogenic germline BRCA mutation. Eur J Surg Oncol. 2025 Mar;51(3):109380.
